Un espoir de guérison de l’ataxie de Friedreich grâce à la thérapie génique

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2015
Un espoir de guérison de l'ataxie de Friedreich grâce à la thérapie génique

En leur injectant un gène sain, des chercheurs ont soigné des souris atteintes d’ataxie de Friedreich. Prochaine étape : tester ce traitement sur des patients souffrant de cette maladie neurodégénérative.

Que peut-on faire en trois ans ? Deux grossesses, un tour du monde à vélo ou une thèse. Une thèse qui pourrait esquisser des solutions qu’un nombre croissant d’équipes dans le monde cherchent en vain depuis la fin des années 1990. C’est en tout cas ce qui est arrivé à une étudiante française, Morgane Perdomini : ses travaux, publiés en mai 2014 dans Nature Medicine, ont jeté les bases d’une voie thérapeutique prometteuse pour les personnes atteintes d’une maladie rare se développant chez l’enfant, l’ataxie de Friedreich.
Décrit pour la première fois en 1863 par le neurologue allemand Nikolaus Friedreich, ce trouble touche 1 personne sur 50 000, soit environ 1 500 cas en France. De fait, il est considéré comme assez fréquent dans le bestiaire hétéroclite des maladies rares. Son tableau clinique est évolutif. Entre les 9 à 15 ans de l’enfant apparaissent les premiers troubles : pertes d’équilibre et problèmes de coordination des mouvements. «L’enfant perd la perception de la position de son corps, la sensibilité profonde. Il présente donc des difficultés pour ajuster son pas lors de la marche ou le mouvement de son bras pour attraper un verre, par exemple», explique Hélène Puccio, chercheuse à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire à Illkirch, dans le Bas-Rhin, qui a encadré les deux principaux artisans des travaux, aujourd’hui récompensés par un prix La Recherche : Morgane Perdomini et le postdoctorant Brahim Belbellaa. Ces premiers troubles ne signent que le début de la maladie. En grandissant, l’enfant perd la capacité d’écrire, de marcher, de parler ou de déglutir. Car les neurones proprioceptifs sont affectés les uns après les autres : ils dégénèrent. On note aussi une atteinte du cervelet, une structure servant de relais entre le cerveau et le corps. Dans les derniers stades, ces jeunes adultes se retrouvent littéralement enfermés dans leur corps, reprend la chercheuse ; l’esprit, le cerveau, lui, reste intact. Jusqu’à la fin. Une fin qui dans 60 % des cas n’est pas liée à cette dégénérescence neurologique, mais plutôt à une atteinte cardiaque. Les personnes souffrant d’ataxie de Friedreich développent en effet une cardiomyopathie souvent asymptomatique, mais qui peut être grave et engager le pronostic vital avant l’âge de 35 ans. À cela s’ajoutent des problèmes de scoliose et de diabète.
Cette maladie est donc un trouble complexe. Elle est causée le plus souvent par une mutation génétique identifiée en 1996 sur le gène, inconnu à l’époque, FXN du chromosome 9.
Petite particularité : cette mutation ne porte pas sur la partie codante du gène, autrement dit la partie qui sera transcrite en ARN puis en protéine. Non, cette mutation survient sur la partie non codante du gène. Dans cette région se trouvent des répétitions de triplets de nucléotides : entre 7 et 40 fois, le trio guanine- adénineadénine (GAA) chez une personne saine, et entre 100 à 2 000 fois chez les personnes atteintes par l’ataxie de Friedreich. Ce «bégaiement» génétique est d’une telle ampleur qu’il finit par modifier la configuration tridimensionnelle de l’ADN et empêche le gène FXN d’être correctement transcrit.
La conséquence ? Un manque de frataxine, une protéine synthétisée par le gène FXN et qui se trouve être indispensable au bon fonctionnement des mitochondries, l’organite qui fournit son énergie à la cellule. En outre, la frataxine est essentielle dans la régulation du fer. Ces deux processus vitaux ne sont toutefois menacés que si les chromosomes 9 sont tous deux porteurs de cette mutation dite «récessive». L’organisme ne sécrète alors plus que de 4 à 15 % de la frataxine dont il aurait besoin. Posséder une seule copie normale du gène FXN suffit à redresser la barre.
Cela explique que cette mutation soit plutôt courante dans le patrimoine génétique français. Elle est en effet portée par 1 personne sur 90, principalement au sein de la population européenne. Et pour cause : en 2013, un chercheur suisse a pointé un effet fondateur. Tous les porteurs des mutations récessives de l’ataxie de Friedreich auraient un ancêtre paléolithique commun. Cela explique en tout cas la quasi-absence de cette mutation en Finlande, en Chine ou au Japon.

LES DIFFÉRENTES APPROCHES

Voilà pour la description générale de cette maladie rare qui mobilise une centaine d’équipes de recherche dans le monde académique comme privé. La raison de cet intérêt ? Des associations de patients bien organisées qui financent des recherches ou mettent à disposition des cohortes de malades. Mais surtout, des symptômes qui en rappellent d’autres : l’ataxie de Friedreich cause une neurodégénérescence et un mauvais fonctionnement de la mitochondrie, des troubles qui sont aussi ceux de la vieillesse, d’où l’intérêt du secteur pharmaceutique. Cet attrait est d’autant plus vif que les brevets concernant des médicaments développés pour soigner des maladies rares ont une durée de vie plus longue que les autres.
C’est ainsi que, peu après la découverte de la mutation du gène FXN en 1996, les premiers modèles de souris ou de cellules capables d’imiter l’ataxie de Friedreich apparaissent. Dans la plupart des cas, les scientifiques cherchent à imiter la mutation originelle en ajoutant les uns derrière les autres des triplets de GAA dans la partie non codante du gène FXN.
Mais ce n’est pas l’approche choisie par Hélène Puccio et ses collaborateurs qui, dès 2001, optent pour ce qu’on appelle une délétion du gène FXN, autrement dit sa suppression : «Rapidement, nous avons observé qu’une délétion complète du gène était létale. Nous sommes donc passés à un mode conditionnel : dans nos modèles, la délétion n’est effective que dans certains tissus comme le cœur ou certains neurones.» Cela permet de simuler au mieux quelques-uns des symptômes de l’ataxie de Friedreich, comme cette cardiomyopathie.
«Sans ces souris, nous aurions été incapables de visualiser l’effet de notre traitement», explique Morgane Perdomini. Le dernier-né d’une longue liste d’essais infructueux. «D’abord, entre 2001 et 2004, nous avons testé un antioxydant», se souvient Hélène Puccio. La logique sous-jacente ? Limiter le stress oxydatif subi par les mitochondries. Les mitochondries fournissent de l’énergie à la cellule sous forme d’ATP, molécule synthétisée lors d’une série de réactions chimiques appelées chaîne respiratoire. Or, dans le cas de l’ataxie de Friedreich, ce processus est détraqué : des électrons sont perdus, ils forment des radicaux libres qui s’attaquent à la membrane cellulaire ou aux protéines.
Pour combattre ce phénomène appelé stress oxydatif, l’idée de l’époque avait été d’apporter aux cellules un antioxydant capable de capter les électrons avant que ces derniers ne créent des dommages. «Nous avons alors opté pour un antioxydant, l’idébénone, qui avait déjà passé des tests cliniques de phase 3 – chez l’homme, donc – pour une autre maladie», poursuit la chercheuse.
L’approche a tout juste permis de retarder d’une semaine l’atteinte cardiaque des souris. Des études sur des substances capables de drainer le fer, les chélateurs de fer, menées entre 2004 et 2008, ont elles aussi débouché sur un cul-de-sac. Ces chélateurs se sont révélés à la fois toxiques et inefficaces. L’idée, la bonne, est pointée en 2006 par un jeune patient très têtu. Lors d’une visite au laboratoire, il questionne longuement Hélène Puccio sur une nouvelle approche qui lui semble prometteuse : la thérapie génique. Cette dernière consiste à délivrer la copie saine d’un gène aux cellules qui en ont besoin, à l’aide d’un virus non pathogène nommé vecteur. «À l’époque, je lui ai expliqué que d’autres chercheurs, notamment en Espagne, en Angleterre ou au Canada, examinaient déjà cet angle d’attaque et que cela n’était pas notre spécialité», se souvient la chercheuse, qui en reste là.
Mais en 2010, un confrère la contacte, Patrick Aubourg, du groupe génétique et biothérapie des maladies dégénératives et proliférative du système nerveux de l’Inserm de Paris. Il lui parle d’un virus – dit «virus adéno-associé» ou AAV – qui, d’après ses travaux, aurait la particularité de se diriger surtout vers les ganglions rachidiens postérieurs et vers le coeur, deux régions particulièrement touchées chez des patients atteints par l’ataxie de Friedreich. Aussi, lorsque quelques mois plus tard, le jeune patient décède en léguant son assurance-vie au laboratoire, Hélène Puccio décide de lui rendre hommage en débutant un travail autour de la thérapie génique.
À l’époque, Morgane Perdomini en est à son sixième mois de thèse sur les modèles cellulaires de l’ataxie de Friedreich : «La thérapie génique n’était au départ qu’un pan secondaire de mon travail, mais comme la thématique m’a tout de suite plu, je m’y suis engouffrée, avec Brahim Belbellaa.» Pour atteindre les cellules cibles, Morgane Perdomini et Brahim Belbellaa choisissent d’utiliser le vecteur AAVrh10, celui-là même dont parlait Patrick Aubourg. Leur pari ? Penser que ce virus, injecté par voie intraveineuse, pourrait entrer dans les cellules cibles, puis, dans leur noyau, y former un épisome, c’est à dire un petit cercle d’ADN extérieur au génome et contenant l’ADN codant la frataxine pour enfin corriger la fonction cardiaque des souris.
Après avoir vérifié que le vecteur allait préférentiellement dans les zones cibles, les deux collaborateurs font fabriquer des AAVrh10 codant la frataxine humaine par un laboratoire nantais. Puis, avec précaution, ils injectent le produit reçu à des souris malades, mais n’ayant pas encore développé de cardiomyopathie. Résultat ? Aucune ne fait de crise cardiaque ou ne développe de signes de cardiomyopathie : toutes sont corrigées. L’expérience suivante est plus étonnante encore : en une seule injection, des souris malades, atteintes de cardiomyopathie, recouvrent un coeur sain, et ce, en trois semaines seulement. La correction est effective aussi bien sur le plan fonctionnel que cellulaire ou moléculaire. «C’était une vraie surprise, se souvient l’étudiante. L’effet bénéfique de la thérapie génique administrée à un stade précoce de la maladie est assez courant, mais pas celui observé à un stade avancé. De plus, quand une correction est observée, elle est quasiment toujours partielle ; or, ici, elle semble totale, ce qui est très rare et très encourageant pour la suite!»

PASSAGE AU STADE CLINIQUE ATTENDU

«C’était le bon moment, admet la jeune femme qui raconte n’avoir rencontré aucune difficulté pour mener à bien cette recherche. On avait le bon modèle, le bon vecteur. On a tout de suite trouvé les bons dosages pour les injections. Bref, on a eu de la chance.» Hélène Puccio reconnait quant à elle que ce succès a changé sa vision des choses : «Après quinze ans de recherche sur cette maladie, je touche enfin du doigt une possible solution thérapeutique. Cela va m’amener à me tourner encore davantage vers la recherche appliquée, vers la clinique. Car il ne faut jamais oublier que, pour le moment, nous n’avons soigné que des souris. Pas encore des hommes.»
Cette nuance est d’autant plus importante que les résultats ne portent que sur les modèles animaux présentant des défaillances cardiaques. La désormais post-doctorante de l’équipe de Patrick Aubourg s’en explique : «En 2010, nous n’avions pas encore de modèles capables de mimer la dégénérescence nerveuse, et puis nous cherchions surtout une preuve de concept.» Ce qu’ils ont aujourd’hui. L’équipe d’Hélène Puccio est donc en train de compléter son travail en vérifiant l’effet de la thérapie génique sur des souris atteintes cette fois de troubles neurologiques.
Les premiers résultats semblent prometteurs. Mais pour passer au stade clinique, il faut trouver le mode d’administration efficace pour l’homme. La start-up AAVLife, créée par les chercheurs, est d’ores et déjà en train de travailler sur le choix du meilleur mode d’injection du vecteur ainsi que sur sa production à grande échelle. À suivre donc.

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Ayoub Belkadi
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